亞克隆耐藥突變對靶向治療癌癥的影響

 　　亞克隆耐藥突變對靶向治療癌癥的影響
　　過去，選擇什么樣的治療方法是根據(jù)腫瘤的組織學(xué)特征和病人的臨床表征來決定的，很少或者沒有注意到賦予腫瘤細胞異常增殖能力的分子突變。不出意料的是，這類非靶向且有細胞毒性的治療方法在臨床上獲益甚微，且毒副作用很大。
　　在過去的十年，腫瘤醫(yī)學(xué)已經(jīng)發(fā)生很大變化，越來越多的靶向治療方法出現(xiàn)了。這些治療方法靶向作用于腫瘤中特定的分子的變化。目前只有幾種藥物常用于臨床治療，它們更多的是處于臨床試驗。靶向治療方法往往與一個相關(guān)診斷分析結(jié)合使用，這項診斷分析是為了測試分子水平上的變化是否存在。分子水平上的變化可以從側(cè)面判斷病人傾向于對哪種特定的藥物有反應(yīng)。一個有顯著臨床效果的靶向治療方法應(yīng)該是能夠限制腫瘤生長速率的，而且要對大多數(shù)腫瘤細胞起作用。
　　然而，有些病人的腫瘤的自身特異性可能非常高，這是因為腫瘤細胞群是在不斷發(fā)展的。大規(guī)模的測序結(jié)果表明，大多數(shù)人類的腫瘤都有克隆突變，這是測序的腫瘤樣本中大多數(shù)惡性細胞的共有特點。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤包含很多亞克隆突變。亞克隆突變是出現(xiàn)在少數(shù)細胞或少數(shù)腫瘤細胞群中的基因突變。這些亞克隆是來源于初始克隆，亞克隆攜帶了額外的突變，且只在少部分的人群里面出現(xiàn)。值得注意的是，很多亞克隆突變是不能用常規(guī)的臨床檢驗方法來檢測的，因為突變的量往往低于實際的zui低靈敏值。取樣不當(dāng)也可能造成亞克隆突變的丟失。
　　靶向治療應(yīng)該直接作用于初始克隆，因為只有這樣，治療方法才幾乎對所有癌細胞都有效。對那些依賴于單一驅(qū)動突變的癌癥來說，這樣的治療方法的效果可能會很好。就拿由早幼粒細胞白血病蛋白（PML）——維甲酸受體α（RARA）融合蛋白所導(dǎo)致的急性早幼粒細胞白血病來說，用全反式維甲酸(ATRA)和砷來靶向治療這種白血病的效果很好。亞克隆突變在這些疾病的癌細胞中出現(xiàn)的量是變化的，但這些突變對ATRA和砷仍然是敏感的，因為它們是源自于初始克隆，初始克隆包含有對治療敏感的PML-RARA融合蛋白。所以說，這些疾病還是可以治愈的。有時，在PML和RARA基因中的點突變可能使得機體產(chǎn)生耐藥性，即使是這些癌細胞的基因的一點點改變也會阻礙疾病的治愈。對于大多數(shù)類型的癌癥，以單個分子作為目標(biāo)的靶向治療的效果很難持久，這是由于有很多其他類似的分子會有耐藥性。如果亞克隆帶來的突變使機體產(chǎn)生了耐藥性，在治療期間，腫瘤細胞又會迅速繁殖形成新的腫瘤塊。
　　近來研究已證明人類癌癥基因異質(zhì)性是廣泛存在的，這些基因異質(zhì)性代表著一個預(yù)先存在的耐藥克隆庫。現(xiàn)在zui常用的分子靶向治療方法有：靶向作用于ABL的酪氨酸激酶抑制劑、靶向作用于KIT的、MAPK通路抑制劑、靶向作用于EGFR的方法和靶向作用于BRAF和（或）MEK的方法。
　　就拿酪氨酸激酶抑制劑靶向作用于KIT這一方法來說，KIT是一種酪氨酸激酶受體，在90%胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）中過度表達。可以用阿瑪替尼靶向抑制KIT的過度表達。只有與KIT配體（也被稱為干細胞因子或肥大細胞生長因子）結(jié)合的情況下，KIT才會被激活。KIT被激活的過程也導(dǎo)致了細胞生長信號通路的激活，如MAPK通路、PI3K通路。KIT過度表達會導(dǎo)致細胞生長失控，在80%的GISTs可以找到這種突變。KIT的突變使得它對阿瑪替尼更加敏感，而不是產(chǎn)生對阿瑪替尼的耐藥性。缺乏KIT突變卻有酪氨酸激酶受體突變（也就是α血小板衍生生長因子受體突變）的患者，對對伊馬替尼也敏感。不幸的是，大多數(shù)病人在用阿瑪替尼治療兩年后就會產(chǎn)生抗藥性，主要是KIT的激酶結(jié)構(gòu)域或PDGFRA產(chǎn)生繼發(fā)性突變。在抗伊馬替尼的環(huán)境中可以使用TKIs，對第二線TKIs的靈敏度的差異取決于特定的伊馬替尼耐藥突變。
　　再用MAPK通路抑制劑作為一個例子，MAPK信號通路是一個關(guān)鍵的細胞信號通路，它包括了感知細胞外刺激和對刺激做出回應(yīng)，如生長因子和炎癥介質(zhì)。刺激（配體）與生長因子等結(jié)合并促進酪氨酸激酶受體二聚化，如KIT, PDGFRA, 和EGFR，進而激活了受體的胞內(nèi)酶結(jié)構(gòu)域。激酶結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的Ras蛋白(HRAS, KRAS或NRAS)的磷酸化，進一步使得RAF激酶(ARAF, BRA 或CRAF)磷酸化，這一反應(yīng)會使得RAF激酶被二聚化和激活。被二聚化的RAF激酶接著使得MEK磷酸化，進而使得ERK磷酸化，然后進入細胞核，調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子的活性從而調(diào)節(jié)基因表達。這種調(diào)節(jié)方式，MAPK信號通路會促進細胞增長，從而激活任何對腫瘤有利的物質(zhì)。美國多個食品藥品管理局批準(zhǔn)了專門針對這條途徑的蛋白質(zhì)的靶向藥物，更多相似藥物正在研究中。到目前為止，盡管RAS家族是人類癌癥原癌基因中突變zui多的種類，但還是很難選擇靶向RAS家族的藥物。
　　研究清楚分子靶向治療方法相關(guān)的耐藥機制，就可以預(yù)先鑒定出病人可能會產(chǎn)生的耐藥性，從而提前做好準(zhǔn)備，zui終能夠提高治療效果。